骨E-選擇素如何刺激癌細胞的這些反應？

研究人員發(fā)現(xiàn)了一個促進癌癥向骨骼擴散的因素，這為治療癌癥開辟了道路，未來人們可以借此減少癌癥在骨骼中的定植能力。

這一研究成果公布在4月15日的《Nature Cell Biology》雜志上，文章的通訊作者是普林斯頓分子生物學系康毅濱教授，他表示：“大多數(shù)人類癌癥都是上皮細胞癌”, 癌從一個單一的突變細胞發(fā)展成一個腫瘤。原位腫瘤可能直接破壞宿主器官的功能，并間接影響身體的其他部分。然而，最危險的是當癌癥發(fā)生轉移，也就是說，擴散到其它遙遠的組織或器官。例如，乳腺癌通常轉移到肺、肝、腦和骨。腫瘤發(fā)生轉移的患者遭受更大的系統(tǒng)性破壞，并且不太可能成功治愈。大多數(shù)癌癥死亡發(fā)生在轉移之后，所以了解什么信號控制或促進這個過程是很重要的。

“上皮細胞通常不能運動，但癌細胞會經(jīng)歷一個叫做上皮間充質(zhì)轉變（epithelial-mesenchymal transition，EMT）的過程，從而變得更具遷移性并逃離原發(fā)腫瘤，”康教授解釋說。一旦它們到達遠處的器官，它們就必須經(jīng)過相反的過程，即間充質(zhì)-上皮轉變（MET），以恢復到上皮狀態(tài)，開始增殖并形成轉移群落。

雖然關于EMT已經(jīng)有了深入系統(tǒng)的研究，但是驅動MET的信號仍然基本未知。一些科學家認為，MET是由癌細胞表面蛋白質(zhì)與相應配體或受體之間的相互作用觸發(fā)的，這些配體或受體也存在于被轉移癌細胞侵襲的正常組織原有的細胞上。普林斯頓大學的研究人員在研究導致癌癥轉移和骨骼MET信號時，注意到了一種叫做E-選擇素（E-selectin）的粘附分子。

E-選擇素存在于遍布全身的毛細血管的細胞上，通過給予免疫細胞一些依附物，它有助于在炎癥期間從血液中招募免疫細胞。長期以來，人們一直懷疑，在轉移過程中，E-選擇素可能以類似的方式促進癌細胞向二級器官的“移民”，然而，還沒有發(fā)現(xiàn)這方面的證據(jù)。事實上，缺失E-選擇素的小鼠發(fā)生肺轉移的幾率并沒有減少。這可能部分由于E-選擇素的分布；這項新研究發(fā)現(xiàn)E-選擇素在骨血管中的表達比其他組織包括肺和肝高很多，他們觀察到缺失E-選擇素的小鼠比正常動物更不容易發(fā)生骨轉移。重要的是，骨骼血管中的E-選擇素已被證實是支持造血干細胞的骨骼血管微環(huán)境中起作用的一個重要分子。

張灝教授在前期發(fā)現(xiàn)了轉錄過程中異常剪切產(chǎn)生的嵌合RNA命名為GOLM1-NAA35，GOLM1-NAA35定位于高爾基體，其產(chǎn)物可以分泌到細胞外。其后，研究組成員在臨床樣本分析發(fā)現(xiàn)這種融合RNA和食管癌病人預后相關，可作為潛在的食管鱗癌預后的標志物。而且細胞實驗中發(fā)現(xiàn)GOLM1-NAA35在外泌體中富集，在動物模型中發(fā)現(xiàn)唾液和血液外泌體中的GOLM1-NAA35水平均和腫瘤組織中的GOLM1-NAA35水平相關密切，動態(tài)檢測小鼠唾液標本中的外泌體嵌合RNA水平可反映腫瘤生長的情況。

康教授補充道：“我們在這項研究中發(fā)現(xiàn)，當腫瘤細胞與骨血管E-選擇素結合時，它們會經(jīng)歷MET，同時通過提高Wnt信號通路以增強其癌干細胞特性并促進新的腫瘤生長?！?/p>

骨E-選擇素如何刺激癌細胞的這些反應？“E-選擇素結合需要通過一個酶蛋白家族催化的獨特的糖修飾對其配體進行特殊的修飾。”E-選擇素與這種特殊修飾的癌細胞蛋白的結合是刺激MET并支持癌細胞生長的原因。這種配體的性質(zhì)目前還不清楚，需要進一步研究。

為了研究這個問題，課題組使用了一種叫做Uproleselan的藥物，該藥物是糖的類似化合物，可以阻止E-選擇素的結合。用Uproleselan進行的實驗表明，它能顯著減少骨轉移，并且對注射的小鼠提供生存優(yōu)勢。

不管其身份如何，已經(jīng)很清楚的是這種配體會強烈影響癌癥的結局。對人類乳腺癌患者人群的分析表明，糖修飾蛋白的高表達與轉移性復發(fā)的可能性更大。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了作為骨轉移的預后標志的Glg1蛋白，他們認為Glg1可能有助于配體的成熟或表面表達。這些發(fā)現(xiàn)提出了一個誘人的可能性：干擾配體與E-選擇素相互作用的能力也許能減少骨轉移。